Posted by on June 20, 2018 7:41 am
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Source: CRISPR/Cas9 presence of a carcinogenic risk? Rest assured,this is still just a conjecture

来源:Pixabay.com

撰文 | 唐 骋

责编 | 陈晓雪

知识分子为更好的智趣生活ID:The-Intellectual

  

最近,两篇发表在Nature Medicine的论文在业内一石激起千层浪,引发一些媒体发&# 20986;警告,“使用CRISPR-Cas9成功编辑的多能干细胞很可能有p53缺陷,这将增加肿&#30244 ;风险”&#Identification Number of 65292;“这些基因编辑细胞就仿佛是定时炸弹一样”。

关于CRISPR技术应用安全性的警告,一方面提醒我们对CRISPR的应用应保持审慎&# 30340;态度,另外一方面,我们也需要研究清楚具体的问题到底是什么。

多位基因编辑领域的专家向《知识分子》表示,这两篇文章的结果是 p53缺陷的细胞更容易被编辑,而并不是细胞被编辑后更容易造成p53的缺&# 38519;,目前还无法证实CRISPR有致癌风险。

在题为“CRISPR-Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response”的论文(简称C文)中,瑞典卡洛琳斯卡研究所( Karolinska Institute)的Jussi Taipale教授带领的团队发现,CRISPR-Cas9会触发p53基因介导的DNA损伤修复机制,&#36825 ;会使基因编辑变得更加困难,而如果人为去除p53基因,解除这种修复&# 26426;制,会让细胞变得更容易被编辑。

而在题为 “p53 inhibits the CRISPR-Cas9 engineering in human pluripotent stem cells”的另一篇论文(简称P文)中,来自诺华生物医学研究所的科学家们也得到了类似的结果:如 果p53功能健全,多数细胞会编辑失败。据他们估计,在多能干细胞中&#65292 ;p53使CRISPR的效率降低了17倍之多。

两篇文章所提到的p53被誉为“基因守护者”,专门负责修复DNA的损伤,CRISPR/Cas9& #31561;基因编辑技术会改变DNA序列,在它眼中显然也属于“损伤”范畴。

中科院上海神经科学研究所研究员杨辉表示,这两篇文章的结果并不 令人意外。“p53敲除之后多能干细胞的诱导效率也会提高,而且癌细胞 的编辑效率原本就比原代细胞或成体细胞要高许多,这也可以预见p53&#25970 ;除的细胞更容易被编辑。”杨辉说。

温州医科大学研究员谷峰也向《知识分子》表示,p53的失活让基因组&#32534 ;辑更容易,这个(论文的结果)与十年前的iPS通过对p53基因表达下调提& #39640;效率有些“异曲同工”。

真正引起争议的,是这两篇文章引发了一个很令人担忧的猜想——基&# 22240;编辑会不会“筛选”出含有p53缺陷的细胞,而丧失了这个“基因守护者 ”的细胞会有很高的致癌风险。作为一种被认为良好应用前景的基因& #32534;辑技术,有关CRISPR的任何消息都会让人警惕。多位专家认为,p53缺陷的&#32454 ;胞更容易被编辑并不一定意味着编辑后细胞更容易出现p53的缺陷。

苏州克睿基因生物科技CTO林彦妮表示,CRISPR只是导致DNA双链断裂的其中一种方式,&#29992 ;CRISPR来产生DNA断裂,并不比其他方式产生的断裂特殊,更不会特别去影响 p53。

目前,科学界还没有证据表明基因编辑会“筛选出”p53缺陷的细胞。从& #20197;往的经验来看,CRISPR/Cas9等基因编辑技术问世已接近6年,被全世界实验室& #24191;泛利用,以此制造的基因编辑细胞与动物不计其数,但并没有人报& #36947;过异常的癌变现象。

对于C文所用到的多能干细胞,华东师范大学生命科学学院研究员李&#22823 ;力表示,p53信号通路有缺陷的细胞更容易被制造出多能干细胞,所以&# 35828;多能干细胞里面编辑效率高的细胞有可能本身有p53有缺陷,但是这两& #31687;文章并没有特别充分的证据。他同时表示,一些媒体的报道把重点& #25918;在了cas9可能导致肿瘤方面,但要证明这点是需要大量研究的,然而目 前的研究还没有有力的证据。

此外,P文使用了一种终末分化的成体细胞视网膜色素细胞作为其研&#31350 ;对象,因而有一些媒体报道中把炮火扩散到了整个基因治疗领域,&#35748 ;为所有涉及CRISPR/Cas9的临床技术都要重新审视其致癌风险。

“成体细胞(绝大多数细胞不可分裂)虽然相对癌细胞系和iPS细胞系来 说,基因编辑效率普遍不高。然而通过各种体系优化,基因敲除和基 因敲入的效率都可以达到很高的效率(有些可以达到90%),我们不能说 这些细胞原本都存在P53缺陷。“杨辉说。

杨辉表示,做基因治疗研究和转化的人仍然会这一领域充满信心。另 外,脱靶、抗体、以及癌症的潜在风险这些问题的关注及解决会进一 步推动基因治疗的临床转化,杨辉说。

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Published at Wed, 20 Jun 2018 07:42:51 +0000