Suspected carcinogenic! Today’s most powerful, the most valuable gene editing technology CRISPR,exactly what happened?

今天世界上最强力、最有前途同时大概也是最值钱的基因编辑&#25216 ;术CRISPR，刚刚遭遇了一个不大不小的麻烦。

太长不看版

1&#Identification Number of 65292;CRISPR是一种还处于开发阶段的基因编辑技术，可以对基因进行剪辑&#65292 ;是目前最有前途的基因技术之一。

2，这篇文章讲的是本技术目前遭遇到的一个挫折，但是这是漫长的 研究中难以避免的。

3&#Identification Number of 65292;一句话概括：CRISPR这个小剪子把基因剪开，会触发细胞的抗癌机 制，所以很大可能会失败。而剪成功的话，可能意味着这个细胞抗癌 的机制有问题。

4，但是不代表CRISPR致癌！

5，一句话当然讲不清楚，快来看文章。

CRISPR虽然是最好的基因编辑工具，但在很多细胞里的成功率还是不理想 。《自然》旗下子刊《自然-医学》上新发表的两项研究指明了成功&#29575 ;不高的原因：原来CRISPR进行基因修复操作的时候会触发细胞的抗癌机 制；抗癌机制如果正常地发挥了作用，就会让修复失败。

正在生物体内发挥功能的CRISPR-Cas9系统 | 插画家：Stephen Dixon

可是，如果我们要使用CRISPR来治疗疾病，那当然只会使用被它修复成功 的细胞。换言之，这些细胞里的抗癌机制没有起效。为什么没起& #25928;？也许是因为它们的抗癌机制坏掉了。那么，如果医生不加检查就随便把它们注入人体内，&#23601 ;是注入了一些癌症风险比平时高的细胞了。

这个理论上的风险真的会产生现实后果吗？研究者还没有达成一致& #24847;见。

要理解他们的争论点，我们先要看看CRISPR和抗癌机制的基本原理。

研究说了什么？

来自瑞典卡罗林斯卡研究所和诺华生物医学研究所的研究人&#21592 ;，分别研究了视网膜细胞和多能干细胞。他们发现，CRISPR会激活细 胞的自我修复机制，被编辑的细胞要么得到修复，要么死亡，& #22240;此基因编辑效率低下。

他们进一步指出，这种机制背后是p53基因，一种和癌症有关&# 32852;的基因。值得一提的是，在多种癌症细胞中，我们都发现了这种基&# 22240;的突变。

P53与DNA | Thomas Splettstoesser

为什么p53基因跟很多癌症有关呢？当细胞发现DNA链断裂时，会启动“急 救箱”&#Identification Number of 65292;p53就像是急救员一样，开始修复被编辑的基因，或者干脆& #30452;接让细胞死掉，以阻止细胞成为肿瘤。而CRISPR-Cas9正好会“剪”开DNA链，& #20110;是p53基因被激活。

如果被CRISPR成功编辑后的细胞存活，说明它们可能携带有异常的p53基因 ——本来应该要么编辑不成功，要么细胞死掉的——从而增加细胞癌变的风险。此外，想要提高基因编辑效率，暂时关闭p53听起来是&# 19981;错的方法。然而，这有可能给其他突变可乘之机，进而可能导致 癌症。

CRISPR-Cas9能剪开DNA双链 | MIT

这对基因治疗意味着什么？

一方面，这两项研究呈现的还只是初步结果，还不清楚在当前&# 30340;临床研究中，是否也会出现同样的问题。另一方面，在CRISPR中，使用< strong>Cas9酶可能要比其他切割酶出现更严重的p53问题。

CRISPR通过两种方式来编辑基因。其一，它会只切掉DNA的致病片段，这一&#36807 ;程被称作基因敲除。其二，CRISPR既会切割DNA的致病片段，也会用正常&# 30340;核苷酸代替它，这一过程被称作基因修复。

卡罗林斯卡研究所的研究者艾玛·哈帕涅米（Emma Haapaniemi）表示，在他们研究 的正常成熟的细胞中，当p53被激活时，基因敲除能够成功。也& #23601;是说，CRISPR治疗镰刀型细胞贫血症等疾病不会受到p53基因的影响。

CRISPR治疗镰刀型细胞贫血症时不会受到p53的影响 | Wikipedia

然而，p53基因会影响基因修复，相应影响到糖原贮积病、囊性纤& #32500;化和严重联合免疫缺陷的基因治疗。同时，它对干细胞也是潜&# 22312;的问题。诺华生物医学研究所的团队表明&#Identification Number of 65292;p53失活对于基因敲除和基因修复都很重要。异常的p53能让CRISPR工作&# 65292;也很可能让细胞癌变。

那么问题来了，如果CRISPR成功编辑的细胞能导致癌症，为什么之前研究 人员没有观察到？实验用的小鼠也没有长出肿瘤？

艾玛·哈帕涅米表示，这种效应出现在大规模实验里，但是 在小规模研究中，研究人员只关注在一种细胞上编辑一种基因，这种 问题就不太容易被发现。似乎其他团队也注意到了p53对基因编辑的影&#21709 ;，但他们没有强调出来。

至于为什么没有一例CRISPR小鼠患癌的报告，她认为其中一个原因可能是 “实验小鼠被过早杀死”，没有足够时间长出肿瘤。

CRISPR小鼠没有患癌 | Wikipedia

她的同事朱斯·泰帕尔（Jussi Taipale）表示：“我们并不想危言耸听，也没有& #35828;CRISPR-Cas9是不好的，是危险的。显然它在医学中将是很主要的工具，&#22240 ;此关注其安全隐患是很重要的。”

值得深入研究的问题

“这是两篇重要的论文，因为它们提醒我们所有人，基因编辑并不&# 26159;魔法。”加州大学伯克利分校的雅各布·科恩（Jacob E. Corn）说。

“基因编辑不是魔法” | Gizmodo

不过，他对论文将CRISPR指向癌症风险表示怀疑。虽然他的实验室在少数 案例中看到p53激活的证据，但他们在编辑了造血干细胞后，没有发现类似的效应。他们一直&# 22312;寻找致癌可能性，目前为止还没有发现基于p53基因或者基因编辑&#35825 ;发的癌症。

“也许这一结果只显示出p53在特定细胞系的影响，很难评估这种现象& #26159;单一还是普遍的。”惠康桑格研究所的阿莱娜·潘斯博士（Alena Pance）表示& #65292;“我们还需要对p53进行更深入的研究，以理解其修复DNA的机制如何干预 基因编辑，以及这是否还涉及其他途径。这意味着在实验环境中，要 对p53基因和蛋白质在不同细胞的表达活性和完整性进行研究。”

弗朗西斯·克里克研究所的罗宾·洛夫尔-巴奇（Robin Lovell-Badge）对结果没有感&# 21040;惊讶，这是因为科学家们早就知道，大量的DNA双链断裂会导致细胞凋& #20129;，而这取决于p53的活性。

罗宾·洛夫尔-巴奇 | Assombrado

他这样说：某些类型的细胞，即使一些DNA双链断裂，也没有太大影响 ，细胞不会死亡；如果是在最佳的培养条件下，更不会有这样的问题 。有很多对小鼠、人类和动物的细胞和早期胚胎的研究，基因编辑的 效率都很高。如果p53必须变异才能让细胞存活的话，那么不会有如& #27492;明显的效率。

然而，或许一些细胞系更有可能出现p53介导的细胞凋亡，也有可& #33021;特定的培养条件起了作用。人类胚胎细胞的培养条件通常不是最佳的，此外，视网膜色素细胞&# 20284;乎很难生长，除非对它们进行修饰。

出现p53介导的细胞凋亡，可能与胚胎细胞的培养条件有关 | CreditMiodrag Stojkovic/Science Source

洛夫尔-巴奇表示，就这两项研究的发现以及媒体报道而言，它们是 否完全有道理并不明晰。该发现或许只是跟这两项研究特别有关。不 过，他也希望在评估CRISPR的临床应用时，应该对p53等基因进行分析。

据悉，在这两篇论文发表后，基因治疗公司的股票均有下跌。但是& #35770;文的研究者认为，人们的反应过于夸张了，CRISPR仍然是一项有前景的& #25216;术。

参考资料：

1. Science Media Centre, expert reaction to using CRISPR/Cas9 and potential cancer risk in cells.

2. The New York Times, A Crispr Conundrum: How Cells Fend Off Gene Editing.

3. STAT, A serious new hurdle for CRISPR: Edited cells might cause cancer, two studies find.

4. University of Cambridge, the Genome-editing tool could increase cancer risk in cells, say researchers.

5. Karolinska Institutet, Genome-editing tool could increase cancer risk.

任何一种新技术在应用之前，都需要长久的考验。如果只看一个新& #38395;就撒花或者撒纸钱……

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